河口是一个既古老又年轻的边境民族自治县。据1982年文物普查鉴定资料记载,早在3万年以前即有古人类活动(桥头孤山洞鉴定为古人类穴居地)。西汉元鼎六年(公元前111年)即纳入牂牁郡进桑县管辖范围。清初设河口卡,隶属开化府安平厅。光绪二十三年(1897)设河口对汛副督办。民国3年(1914)改副督办为督办,由省直辖。民国15年(1926)置河口特别行政区,仍由省直辖。1950年1月1日,建立河口县人民政府,隶属滇东南行署,由此,河口才成为一个完整的县级行政区。同年5月22日,改县为河口市,转属蒙自行政专员公署管辖(1955年改市为县)。1963年7月11日,成立河口瑶族自治县,隶属于红河哈尼族彝族自治州。
河口与越南山水相连,自古以来,双方边民经济交往频繁。早在西汉元鼎六年(公元前111年),中央王朝就在河口设置进桑关。清光绪二十一年(公元1895年),根据《中法商务专条附章》九条,辟河口为商埠,每日千余艘大小木船,载运各种货物往返穿梭于红河,滇越铁路通车后,更是商贾如云,一时被誉为“小香港”。太平洋战争爆发,滇越交通断绝,日本飞机滥炸河口,居民四散,“小香港”变成一摊瓦砾场。1897年7月1日,建立河口海关。1989年,边境贸易恢复,河口、坝洒、桥头相继恢复边贸市场。1989年,国家正式公布河口为全国97个允许中外籍人士出入境口岸之一。1910年4月1日滇越铁路建成通车,贸易往来畅旺,西方国家商人纷纷到河口开设洋行、公司。河口成为云南省对外最大的商品集散地,迅速发展成为我国西南边境线上的一座新兴商业城市。1953年8月25日,中越签订《关于开放两国边境小额贸易协定书》,1954年1月20日,开放中国河口—越南老街口岸,设中华人民共和国河口边防检查站。1978年以后,河口口岸关闭。1992年国务院以国函〔1992〕155号批准河口铁路口岸恢复对外开放,开展国际联运,并允许第三国人员通行。1993年5月18日,中国河口—越南老街口岸复通,1996年2月14日昆明至河内国际铁路货运开通,1997年4月18日开通昆明至河内国际铁路客运,2001年1月8日,中越南溪河公路大桥建成通车,新建成的河口口岸联检中心大楼也同时投入使用。2012年8月8日,中国河口—越南老街(金城)国际性公路口岸第二条通道正式运行。2019年8月31日,中国(云南)自由贸易试验区红河片区在河口揭牌成立。